Matrice Dermica Acellulare Reticolare Umana Nella Guarigione Delle Ulcere Diabetiche Del Piede Cronico Che Falliscono Trattamento Conservativo Standard: Uno Studio Retrospettivo Crossover

Le ulcere del piede diabetico (DFU) sono complicazioni comuni, con circa un quarto delle persone con diabete che hanno almeno 1 DFU nel corso della loro vita. ¹ Lo standard di cura (SOC) per il trattamento delle DFU sta scaricando la ferita, il debridement aggressivo, la riduzione della carica batterica della ferita, la rivascolarizzazione dove indicato e il mantenimento delle condizioni di guarigione delle ferite umide. ^2-6 Le opzioni di medicazione tipiche comprendono alginati di collagene, gel per la cura delle ferite e creme antibatteriche. 

Nonostante un’eccellente cura delle ferite, spesso le DFU impiegano mesi per chiudersi, con molti che non riescono a farlo. La guarigione prolungata delle ferite porta a tassi più elevati di infezione e amputazione degli arti inferiori. Di conseguenza, sono stati ideati molti interventi per accelerare la chiusura della ferita, sebbene solo pochi siano stati sottoposti a rigorosi test clinici. La letteratura dimostra che alcuni fattori di crescita, così come i sostituti della pelle coltivati ​​con il tessuto, possono migliorare la guarigione delle DFU. ⁷ Inoltre, le matrici di tessuto xenograft che sono state studiate, tra cui il derma, la sottomucosa dell’intestino tenue e il pericardio, mostrano una promessa nella guarigione delle ferite indolenti. Gli autori hanno ipotizzato che il derma allogenico umano, essendo il più analogo al tessuto di un paziente, fornirebbe una matrice di ferite adeguata per facilitare la guarigione delle DFU croniche.

Uno studio randomizzato e controllato (RCT) è stato condotto per esaminare la guarigione di DFU indolente usando un’applicazione settimanale di matrice dermica acellulare reticolare umana trattata in modo asettico (HR-ADM; AlloPatch Pliable, Musculoskeletal Transplant Foundation [MTF], Edison, NJ) in associazione con SOC rispetto al solo SOC. I risultati hanno dimostrato che 16 su 20 (80%) pazienti guarivano con un’applicazione settimanale dell’HR-ADM, rispetto a 4 su 20 (20%) pazienti che guarivano nel braccio SOC dopo 12 settimane. ⁸

Dopo l’uscita dallo studio, ai pazienti randomizzati a SOC è stata immediatamente offerta la possibilità di attraversare e ricevere l’HR-ADM per un massimo di 12 settimane. Dodici dei 16 pazienti totali che non hanno migliorato con il SOC sono tornati per l’applicazione di HR-ADM mentre continuavano SOC. L’obiettivo principale di questo studio retrospettivo è stato quello di valutare la percentuale di ulcere che è andata a completare la chiusura con un’applicazione crossover settimanale dell’HRM-ADM per un periodo fino a 12 settimane. Gli obiettivi secondari comprendevano la valutazione della traiettoria di guarigione e il costo del prodotto fino alla chiusura.

Popolazione dello studio
I pazienti sono stati ritenuti idonei per lo studio se non hanno migliorato nel braccio SOC dell’AD -ADM RCT ⁸ (Western Institutional Review Board, 13 novembre 2014, 20142081). Questo includeva pazienti che avevano completato 12 settimane di SOC ma le cui ulcere non guarivano e coloro che erano usciti dal processo a 6 settimane perché i loro DFU non riuscivano a ridurre di almeno il 50% dell’area, che era un criterio per garantire la sicurezza e il più assistenza compassionevole possibile per tutti i pazienti arruolati. ^9-12

Dei 16 pazienti che hanno fallito nel braccio SOC, 12 sono tornati in clinica per ricevere una richiesta settimanale dell’innesto HR-ADM donato. Gli altri 4 pazienti non hanno scelto di ricevere l’HR-ADM o non sono stati in grado di riceverlo a causa di precedenti eventi avversi o eventi avversi gravi che hanno impedito l’innesto.

Lo studio è stato approvato dal Western Institutional Review Board, il 16 giugno 2016 (# 20161368) e ha permesso agli investigatori di rivedere le cartelle cliniche dell’intera coorte originale dal momento dell’uscita dello studio fino al trattamento attuale. Lo studio ha soddisfatto i requisiti normativi applicabili in conformità con le disposizioni della Dichiarazione di Helsinki e nel rispetto della buona pratica clinica. Il primo paziente ha ricevuto un trapianto HR-ADM donato il 10 febbraio 2015 e l’ultimo paziente il 12 febbraio 2016. Trattamenti
Ad ogni visita clinica, l’ulcera dello studio è stata esaminata per la presenza di infezione secondo le linee guida di Woo e Sibbald. ¹³ Se l’esame ha suggerito l’infezione, è stata effettuata una coltura della ferita con tamponi anaerobici e aerobi della zona infetta sospetta e è stato somministrato un appropriato trattamento antibiotico sistemico fino a quando l’infezione è stata risolta clinicamente. La ferita è stata pulita con una soluzione salina sterile e normale e sbriciolata come ritenuto necessario utilizzando una lama o una curette numero 15 per rimuovere il tessuto necrotico. È stata ottenuta l’emostasi, è stata eseguita la fotografia digitale della ferita e l’area superficiale è stata documentata mediante tracciatura del foglio di acetato. ¹⁴

L’HR-ADM è un innesto trattato asetticamente preparato dallo strato profondo del derma umano ( Figura 1 ). Si differenzia dalla maggior parte delle altre matrici dermiche umane perché contiene solo la parte reticolare più profonda del derma senza lo strato papillare.

Il tessuto è ottenuto attraverso un programma di donazione coordinato dalla più grande banca di tessuti negli Stati Uniti, MTF. La maggior parte dei donatori erano altrimenti sani e relativamente giovani che morivano in incidenti o da malattie improvvise come infarto o ictus. I donatori sono accuratamente controllati e testati prima della donazione. Lo screening comprende una vasta storia medica e sociale, compresi i comportamenti ad alto rischio per le malattie trasmissibili. Vengono eseguiti anche numerosi test e sierologia. Inoltre, i criteri di esclusione consistono in potenziali donatori con storie di condizioni che possono influenzare la qualità e le prestazioni a lungo termine del tessuto.  

Il tessuto viene trattato asetticamente da questa organizzazione senza sterilizzazione terminale. La matrice dermica acellulare reticolare umana è disponibile in commercio attraverso la banca del tessuto per l’uso in uffici, centri per ferite e ospedali. Gli innesti sono disponibili in pezzi specifici per dimensioni per ridurre al minimo costi e sprechi.

In preparazione per il trattamento, ogni innesto è stato tagliato per adattarsi alla ferita, se necessario, in crosta di torta o in mesh a non più grande di 1,5x a 1,0 con una lama numero 15. L’innesto è stato completamente immerso in soluzione salina sterile per 5-10 secondi e quindi applicato, con attenzione per assicurare la completa aderenza nel letto della ferita e la copertura dell’intera superficie della ferita. Una medicazione non aderente (ADAPTIC TOUCH, Acelity, San Antonio, TX) è stata utilizzata per coprire la ferita, seguita da una medicazione idrorepellente (idrogel bolster) e una medicazione imbottita a 3 strati (DYNA-FLEX; Acelity, San Antonio, TX ) fino al completamento dell’epitelizzazione. Le ferite sono state scaricate utilizzando un cast totale di contatto, un cast cast smontabile (Royce Medical, Camarillo, CA) o un dispositivo generico simile.

Risultati dello studio / Statistica
L’endpoint primario dello studio era la proporzione di ferite completamente guarite a 12 settimane. Gli endpoint secondari hanno esaminato la differenza nell’area della ferita, in cui i valori accoppiati sono stati utilizzati per ciascuna ferita (valori basali e di fine studio) utilizzando il test del rango di Wilcoxon; il tempo di guarigione entro 12 settimane è stato calcolato utilizzando l’approccio di Kaplan-Meier; la riduzione dell’area percentuale (PAR) è stata calcolata come PAR = ((A _I – A 12 _W ) / A _I ) * 100, dove A _I era l’area della ferita all’ingresso nello studio e A 12 _Wera l’area a 12 settimane; e il costo medio del prodotto per la chiusura della ferita, che è stato calcolato aggiungendo i costi dell’AD-ADM applicato. Per tutte le analisi è stato utilizzato un approccio intent-to-treat. Per le osservazioni mancanti, è stata utilizzata l’ultima osservazione riportata. Le variabili di studio sono state riassunte come medie e deviazioni standard (SD) per variabili continue a meno che i dati non fossero normali. In questi casi sono state riportate anche mediane. I risultati per le variabili categoriali sono stati presentati come proporzioni o percentuali. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software PASW 19 (IBM, Chicago, IL).

All’ingresso in questo studio retrospettivo, le caratteristiche del paziente (N = 12) erano simili alle caratteristiche generali del paziente nel braccio SOC del RCT, con un’età media di 53 anni ( Tabella 1 ). Le ferite erano più piccole in area (media 1,7 cm ² ) all’inizio di questo studio rispetto alla loro dimensione media iniziale all’inizio del RCT (2,7 cm ² ), con una riduzione media del 25% nell’area nel corso del RCT. 

Dopo il crossover, 10 delle 12 (83%) ferite hanno raggiunto la completa chiusura della ferita ( Figura 2 ). L’area media delle DFU è diminuita da 1,7 cm ² a 0,6 cm ² ( P = 0,006) a 7 settimane per l’intera coorte ( Figura 3 ), con un tempo medio di guarigione di 21,3 giorni (intervallo di confidenza al 95%, 11-31 ). Dei 10 pazienti che sono riusciti a guarire, la guarigione era quella di una pelle duratura con epitializzazione completa ( Figura 4). Dei 2 pazienti le cui ferite non sono riuscite a guarire durante il periodo di 12 settimane, 1 paziente non è rientrato dopo la visita iniziale e l’applicazione di HR-ADM e l’altro si sono ritirati dallo studio dopo 5 settimane perché la ferita non si stava riducendo nell’area . Alla fine del periodo di studio, il PAR medio era 82% (DS = 41) ( Figura 3 ). Il costo medio dell’innesto utilizzato per chiudere era $ 800 (SD = $ 790). Nessun paziente ha avuto eventi avversi o eventi avversi gravi durante il trattamento. A tutti i pazienti sono state fornite scarpe diabetiche e plantari donati dalla banca dei tessuti. Esaminando i risultati del RCT originale e della coorte crossover, gli autori hanno scoperto che dei 32 pazienti che hanno ricevuto l’innesto in totale, 26 erano guariti completamente per un tasso di guarigione combinato dell’81,3%.

Questo è uno studio retrospettivo di pazienti che, a seguito della conclusione del RCT originale, presentavano ferite che non guarivano solo con il SOC e che successivamente ricevevano HR-ADM come trattamento crossover in aggiunta al SOC continuato. Hanno partecipato 12 pazienti su 16 nella coorte. I risultati hanno mostrato che l’uso di HR-ADM ha portato a completare la guarigione dell’83% delle ferite, con un tempo medio di guarigione di 21 giorni ( Figura 2 ). Sebbene questo gruppo di pazienti (N = 12) sia più piccolo del gruppo originale di 20, le percentuali di ferite cicatrizzate erano simili (83% contro 80% nel RCT), che supporta ulteriormente le conclusioni del RCT originale. Anche la traiettoria della chiusura è stata simile a quella dimostrata nel RCT ( Figura 3 ). La percentuale di guarigione combinata per entrambi gli studi era dell’81%.

Per quanto riguarda il costo del prodotto fino alla chiusura, anche se l’HR-ADM è stato donato per questo studio, il valore dell’innesto utilizzato è stato di $ 800. Questa quantità tiene conto della dimensione complessiva della ferita più piccola (1,7 cm ² ) all’inizio dello studio crossover rispetto al RCT originale (2,7 cm ^{2 di} ferita media nella coorte di SOC). Il costo per la chiusura per i pazienti del gruppo HR-ADM dell’originale 12 settimane RCT ^{8 è} stato di $ 1475 con una dimensione media della ferita di 4,7 cm ² . In un trial di 12 settimane pubblicato di recente ¹⁵confrontando una membrana amnion / corion umano disidratata (dHACM; EpiFix; MiMedx, Marietta, GA), un sostituto della pelle bioingegnerizzato (Apligraf; Organogenesis, Canton, MA) e SOC, le aree della ferita di base dei primi 2 gruppi erano 2,6 cm² e 2,7 cm ² , rispettivamente, con costi medi corrispondenti alla chiusura di $ 2798 e $ 8828, rispettivamente. Mentre è difficile confrontare il costo alla chiusura da diversi studi senza considerare anche le dimensioni iniziali della ferita e altre variabili, è chiaro che il costo del sostituto della pelle bioingegnerizzato era molto maggiore rispetto alle altre opzioni, poiché il tessuto è disponibile solo in un’unica, grande dimensione. Al contrario, HR-ADM e dHACM sono disponibili in più dimensioni, riducendo al minimo gli sprechi.

Poiché gli innesti HR-ADM sono disponibili in confezioni di dimensioni specifiche, con l’innesto più piccolo di 1,5 cm x 1,5 cm, la maggior parte delle ferite è guarita con la più piccola dimensione di innesto appropriata. Ciò ha ridotto il costo complessivo della chiusura rispetto ai prodotti disponibili solo in una singola, grande dimensione. Il costo è un fattore importante quando i medici scelgono tra una miriade di trattamenti avanzati per le ferite. Questo studio supporta ulteriormente l’uso dell’innesto HR-ADM non solo come un intervento clinicamente efficace ma anche economicamente efficace. 

L’HR-ADM utilizzato in questo studio proviene dallo strato reticolare più profondo del derma umano, che è noto per essere ricco di collageni, elastina e altri componenti della matrice extracellulare (ECM). ¹⁶ Il derma offre una struttura aperta e uniforme per la crescita cellulare e, durante l’elaborazione asettica, trattiene in modo specifico componenti ECM chiave come collagene ed elastina. ⁸ Inoltre, il derma reticolare ha una struttura a cestello, simile al tessuto fetale, che può facilitare la rigenerazione piuttosto che lo sviluppo della cicatrice. ^17,18 Fornendo una ferita con questa struttura aperta, uniforme e organizzata, l’HR-ADM può stimolare il tipo di guarigione osservato in questo studio.

Inoltre, HR-ADM non ha subito la sterilizzazione terminale tipicamente utilizzata nella maggior parte degli allotrapianti disponibili. La sterilizzazione terminale può danneggiare la membrana basale e le fibre di collagene elastina e successivamente alterare la qualità della struttura e dell’integrità dell’innesto. ¹⁹ Gli HR-ADM trattati asetticamente conservano componenti ECM che svolgono ruoli importanti nel supportare la migrazione cellulare, l’infiltrazione cellulare e l’attaccamento cellulare. ^20-22

I limiti dello studio includono una piccola dimensione del campione e il fatto che i pazienti non necessitavano di follow-up poiché erano pazienti regolari nella clinica della ferita; quindi, non avevano alcun obbligo di ritornare e ricevere l’innesto gratuito. 

Lo studio crossover ha mostrato un alto tasso di guarigione (83%) tra i pazienti che hanno ricevuto l’HR-ADM con SOC che non era riuscito a guarire con SOC da solo nel RCT. Il meccanismo mediante il quale il derma reticolare stimola la guarigione deve ancora essere completamente studiato. Tuttavia, con i risultati che mostrano un così marcato successo dell’applicazione HR-ADM, questo nuovo approccio può fornire una tecnologia economica per trattare pazienti con DFU difficili da curare.

[Tratto da: www.woundsresearch.com ]