Ulcere plantari e artropatie neuropatiche

INTRODUZIONE

Le ulcere plantari neuropatiche (PU) o le artropatie neuropatiche (NA) sono comuni e fonte di considerevole morbilità e costi sanitari elevati. ^1-3 Allo stato attuale, le polineuropatie, le malattie associate e le covariate di rischio nelle coorti mediche generali sono ancora inadeguate. Gli studi sulle malattie sottostanti le PU e le NA sono necessari a causa della prevalenza di queste complicanze e della possibilità che le malattie sottostanti possano cambiare. ^4-7 Inoltre, la capacità di rilevare le polineuropatie ereditate attraverso l’uso dell’intero sequenziamento dell’esoma (WES) può identificare un numero crescente di tali malattie. ⁸

Il riconoscimento precoce e la gestione appropriata della neuropatia sono importanti a causa del rischio di lesioni ai piedi insensibili. Sebbene il diabete mellito (DM) sia una delle cause più comuni di neuropatia periferica in tutto il mondo, ⁹ non è la causa della neuropatia in tutti i pazienti con diabete. Altre cause dovrebbero essere escluse attivamente. ⁹

I meccanismi sottostanti delle principali sindromi da neuropatia non sono ben compresi. ^{2,9 Le} polineuropati ereditarie sono diverse e spesso difficili da diagnosticare. In passato, i report si sono concentrati sulla prevalenza delle complicanze neuropatiche correlate a una singola malattia (neuropatie ereditarie sensoriali e neurologiche e DM). ^10-12Studi sulle complicanze neuropatiche delle coorti di singole malattie hanno fornito informazioni sulle covariate e sui meccanismi di lesione del rischio. Nel 1868, Charcot ⁴ attribuì le NA alla perdita di un centro trofico del midollo spinale (demielinizzazione della colonna posteriore) nelle tabe dorsali. Successivi studi sperimentali di Eloesser ⁵ e Corbin e Hinsey ⁶fornito spiegazioni alternative. Questi autori hanno eseguito la transizione chirurgica delle radici dei nervi posteriori innervando un singolo arto di gatti, con conseguente perdita di sensibilità protettiva. La perdita della sensazione protettiva ha provocato fratture agli arti, lussazioni articolari, artropatie e ulcere cutanee dell’arto sensoriale-privato. Confinare i gatti nelle gabbie ritardava e / o diminuiva queste complicanze degli arti inferiori. Lo studio ha mostrato il ruolo della perdita della sensazione protettiva e dell’attività fisica nella patogenesi di PU e NA.

Gli studi sulla malattia umana conosciuta hanno confermato che la perdita sensoriale (in particolare la perdita sensoriale delle piccole fibre tipicamente osservata nella polineuropatia) e il danno sono implicati nel causare PU e NA. ⁷ Lo studio delle neuropatie ereditarie ha dimostrato che la perdita sensoriale delle fibre piccola (ma non grande) selettiva, l’uso eccessivo o l’abuso di arti e la mancanza di un’adeguata protezione dalle lesioni hanno portato a un aumento dell’incidenza e della gravità delle complicanze degli arti inferiori. ^7,8,13,14 La perdita di sensibilità del piede, lesioni da pressione ripetitiva focale a causa della deformità del piede o scarpe ^inadatte sono le principali covariate di rischio per le complicanze degli arti inferiori in DM. ^11,15-19Si raccomandano la sorveglianza della sensazione del piede, la cura periodica del piede e l’evitamento di ferite ripetute con pressione focale ripetitiva eccessiva. ^11,16,17,19 Lo scopo di questo studio era di determinare le covariate di rischio di PU e NA per i pazienti visitati in una clinica per ferite.

METODI

Studio impostazione, progettazione e condotta etica della ricerca

La Mayo Clinic è un centro medico terziario. L’Ulcera Vascolare / Clinica per la Cura delle Ferite è una struttura multidisciplinare specializzata a cui si riferiscono i pazienti con ferite croniche. È composto da medici, fornitori di servizi avanzati, infermieri e assistenti clinici dei dipartimenti di medicina interna, medicina vascolare, medicina fisica e riabilitazione. Due autori hanno fornito valutazioni neurologiche e neurofisiologiche complete su pazienti con lesioni cliniche con risultati clinici di neuropatia per un periodo di 3,5 anni.

Il presente studio è una revisione retrospettiva dei dati di cartelle cliniche elettroniche (EHR) di 69 pazienti clinici con neuropatia , ferite neuropatiche plantari o NA sottoposti a una valutazione neurologica completa nel periodo dal 17 gennaio 2007 al 13 agosto 2010. I pazienti con malattia arteriosa periferica (cioè pazienti con claudicazione degli arti, ulcere ischemiche o cancrena) non sono stati inclusi. Solo i pazienti che hanno fornito l’autorizzazione scritta per la revisione della loro cartella clinica sono stati inclusi in questo studio. Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale. Inoltre, il comitato dei biospecani ha approvato gli studi genetici.

Caratterizzazione delle complicanze dell’arto inferiore, delle malattie associate e dei covari a rischio

Alla Mayo Clinic, le osservazioni cliniche cliniche e i risultati dei test di tutti i pazienti sono inseriti in una EHR. Da questi dati sono state estratte informazioni su malattia, polineuropatia e covariate di rischio, oltre a informazioni su potenziali fattori di rischio come indice di massa corporea (BMI), occupazione (sedentaria o fisica), uso di alcool e tabacco, dieta e altri marcatori di malattia metabolica.

La valutazione neurologica includeva l’assunzione stimata di calorie e macronutrienti usando il “Controllo rapido per scopi dietetici” (un questionario dietetico sviluppato da Nutrition Scientific) e un questionario che valutava l’attività fisica quotidiana e il programma di esercizio fisico dall’infanzia e nei decenni successivi. Un questionario separato ha valutato la cura dei piedi dei pazienti nei decenni precedenti, comprese le precedenti lesioni fisiche (tagli che richiedevano sutura, fratture e distorsioni).

Quantificazione del tipo e della gravità della polineuropatia

Il tipo, il modello, la progressione e la distribuzione dei segni neuropatici; risultati dei test neurofisiologici; altri reperti (ad es., la polineuropatia sensitivo-motoria distale è in gran parte confinata ai piedi e alle gambe distali, è simmetrica ed è predominante sensoriale); e le malattie associate sono state usate per inferire il tipo clinico e la causa della polineuropatia.

I segni di neuropatia , i sintomi e il punteggio di salute di Dyck / Rankin ⁷ sono stati ottenuti dalle forme di valutazione di neuropatia clinica . ^7,20 Il punteggio di salute di Dyck / Rankin ⁷ enfatizza la disfunzione nelle attività della vita quotidiana. La valutazione neurologica ha seguito un protocollo raccomandato di valutazioni mediche generali e neuropatiche. Sono stati registrati solo segni di anormalità inequivocabili. ^10,21 segni neuropatici sono stati ottenuti dal NeuropathyImpairment Score (NIS). ^10,21La NIS rileva la debolezza muscolare, la perdita riflessa e l’anormalità sensoriale nella polineuropatia rispetto ai soggetti sani. Il punteggio NIS è stato ampiamente valutato in polineuropatia sensomotoria diabetica, ^22,23 polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, ²⁴ e polineuropatia dell’amiloidosi transtiritina. ¹²

Studi di conduzione nervosa con un Nicolet EDX Viking (Natus, Silverwater, New South Wales, Australia) sono stati usati per valutare le ampiezze potenziali di azione dei muscoli compositi dei nervi ulnare, dei nervi tibiali e delle fibre nervose e delle ampiezze del nervo surale. I risultati sono stati espressi come valori misurati, percentili e come punti (cioè,> 5 ° percentile = 0, ≤5 ° a> 1 ° = 1 e ≤ 1 ° = 2 punti). ^25,26 test di sensitività quantitativa (QST) di pressione tattile, vibrazione e calore a livello di dolore di 5 (con gravità 1-10) sono stati eseguiti con CASE IVC (WR Medical Electronics, Inc, Maplewood, Minnesota).

La polineuropatia distale è stata ulteriormente caratterizzata come polineuropatia sensomotoria distale o polineuropatia distale dolorosa / indolore distale. La polineuropatia sensitivo-motoria distale è stata determinata dall’anormalità della conduzione nervosa (cioè, ≤5 ° percentile di almeno 2 punti) delle ampiezze potenziali di azione dei muscoli composti dei nervi fibulari o tibiali o delle ampiezze di potenziale d’azione dei nervi sensoriali dei nervi surali. La polineuropatia distale sensoriale a piccole fibre era presente quando la conduzione nervosa era normale, ma c’era un coinvolgimento inequivocabile di piccole fibre sensoriali nervose come evidenziato dai sintomi del dolore in NeuropatiaSintomi e cambiamento del punteggio o come valutato dal QST (di calore). Nel test di dolore al calore, il paziente valuta la gravità del dolore come 0 quando non si sperimentano dolore e come livello di gradino di stimolazione a cui viene sperimentato dolore da calore compreso tra 1 e 10 livelli di dolore. ⁷ Il punteggio di Neuropathy Symptoms and Change è progettato per classificare e valutare i sintomi neuropatici di debolezza e / o perdita di sensibilità, sintomi di sensazioni, sintomi autonomici e menomazioni che possono verificarsi nella neuropatia periferica e quindi sviluppare un punteggio numerico complessivo.

Confronto tra la Coorte di una Clinica della Ferita e la Coorte di Studio sulla Neuropatia Diabetica di Rochester

Valori anormali di segni neuropatici (NIS), sintomi (sintomi di neuropatia e punteggio di cambiamento), punteggi sanitari e altre misure cliniche (ad esempio, lesioni e cura dei piedi, tipo di lavoro), conduzione nervosa e QST sono stati confrontati con i dati di base di la coorte di studio sulla neuropatia diabetica di Rochester . ^{27,28 I} risultati del presente studio sono stati confrontati con questa coorte precedentemente studiata di pazienti della contea di Olmsted utilizzando test statistici standard (test esatto di Fisher, test di rango di Wilcoxon).

Sequenziamento dell’intero Exome

L’analisi dei dati e WES erano disponibili anche per 34 dei pazienti. Una tecnica genomica, WES coinvolge il sequenziamento di tutti i geni codificanti proteine ​​in un genoma per testare i disordini genetici. Il test è stato applicato utilizzando SureSelect All Exon Kit V3 (50 Mb, Agilent, Santa Clara, California) e HiSeq2000 (Illumina, San Diego, California) per 102 sequenze paired-end di paia di basi. Le chiamate varianti sono state effettuate utilizzando una pipeline sviluppata internamente che include più database di varianti di grandi dimensioni, come descritto in precedenza. ⁸ La profondità media della copertura era di 140 × e sono stati catturati tutti gli esoni in geni noti per la neuropatiasensoriale e autonomica ereditaria .

RISULTATI

Caratteristiche della coorte di pazienti e prevalenza delle complicanze della malattia e dell’arto inferiore

La coorte di 69 pazienti proveniva principalmente dal Minnesota (39 [57%]) ed era costituita da adulti di mezza età o anziani (età media, 68 anni [28-82 anni]); erano tutti bianchi, con più uomini che donne (2: 1, Tabella 1 ).

Di questi, le UdP si sono verificate in 32 (46%), NAs in 14 (20%) e in entrambe le PU e NA in 23 (33%, Tabella 1 ). In 41 pazienti (75%), le UdP erano limitate a un lato del corpo, mentre le NA si sono verificate unilateralmente nel 73% dei casi. Inoltre, le PU erano tipicamente situate nel piede anteriore e le dita dei piedi, le superfici plantari o i bordi dei piedi e delle dita comunemente colpiti. Le NA hanno più comunemente colpito il metatarso, poi il retropiede e l’avampiede ( Figura ).

Dei 69 pazienti, i dati EHR sulla valutazione della polineuropatia erano sufficienti nel 61 per formulare giudizi quantitativi sulla polineuropatia e le malattie associate. Il diabete mellito è stato osservato in 45 pazienti; di questi, 21 (47%) presentavano polineuropatia sensomotoria distale, 14 (31%) presentavano polineuropatia sensoriale a piccole fibre distali e 2 (2%) non presentavano polineuropatia distale ( Tabella 1 ). Il secondo gruppo più comune di polineuropatie era la polineuropatia assonale idiopatica cronica (CIAP). Di questo gruppo, 15 pazienti avevano polineuropatia sensomotoria distale, 5 avevano polineuropatia sensoriale a piccole fibre distali e 2 non avevano polineuropatia distale. I due pazienti con neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria presentavano polineuropatia sensomotoria distale ( Tabella 1)).

Confronto di comorbidità in pazienti con DM a pazienti con CIAP

I pazienti nel gruppo DM erano significativamente più giovani. Come previsto, i valori di emoglobina glicata erano significativamente più alti nel gruppo DM. Sorprendentemente, il loro colesterolo plasmatico e lipoproteine ​​a bassa densità lipidiche erano significativamente inferiori rispetto al gruppo CIAP ( Tabella 2).). Il rapporto tra polineuropatia sensomotoria distale e polineuropatia distale a piccola fibra non differiva tra i gruppi di malattia. Inoltre, la maggior parte delle misure di tipo e gravità della polineuropatia non differivano significativamente. La valutazione della perdita di sensibilità determinata da un neurologo che utilizzava la sensazione NIS era peggiore nel gruppo CIAP, ma questo risultato non è stato confermato da QST. L’uso di alcol era più alto nei pazienti con CIAP. Tuttavia, nessuno è stato considerato alcolizzato (dalla EHR). Sesso, siti di riferimento geografico, occupazione, lesioni ai piedi e storia del fumo non differivano tra i gruppi.

Confronto tra la Coorte di una Clinica della Ferita e lo Studio sulla NeuropatiaDiabetica di Rochester

La coorte di studio sulla neuropatia diabetica di Rochester ha pazienti senza e con polineuropatia distale. Delle nove variabili dicotomiche valutate, sei erano significativamente più alte (peggio) nella coorte di Wound Clinic rispetto alla coorte di studio sulla neuropatia diabetica di Rochester ( Tabella 3 ). La frequenza di polineuropatia, lesioni del piede, consumo di alcool e anomalie QST era significativamente più frequente nella coorte della Wound Clinic rispetto alla coorte di studio sulla neuropatia diabetica di Rochester .

Dodici delle 19 covariate continue misurate erano significativamente differenti tra i due gruppi. L’emoglobina glicata e il dispendio energetico erano significativamente più bassi nella coorte della Wound Clinic. Tutte le altre misure significative sono state peggiori nella coorte della Wound Clinic rispetto alla coorte di studio sulla neuropatia diabetica di Rochester . Gli aumenti della coorte della Wound Clinic includevano età, indice di massa corporea e varie misure quantitative della gravità della polineuropatia.

Confronto di pazienti con solo polineuropatia nella coorte di ferite contro la neuropatia diabetica di Rochester Studio di coorte

Considerando le variabili dicotomiche, il lavoro manuale (non elementare) come occupazione, consumo di alcool e perdita di sensibilità erano notevolmente più frequenti nella coorte della Wound Clinic rispetto al gruppo DM ( Tabella 4 ). Considerando variabili continue, l’emoglobina glicata era marcatamente più bassa nella coorte della Wound Clinic, mentre tutte le altre misure (età, cura dei piedi, attività fisica, indice di massa corporea e misure di gravità della polineuropatia) erano peggiori nella coorte della Wound Clinic.

Giudizio di WES

Tra i 34 campioni WES esaminati, un paziente ha avuto una nuova mutazione classificata come dannosa sia da SIFT che da Polyphen-2 in un gene causale noto a neuropatia , NGF. Questa mutazione è una mutazione non-sinonima omozigote R121W. Un altro paziente ha avuto una nuova mutazione eterozigote I98T in EGR2. La mutazione è classificata come dannosa sia da SIFT che da Polyphen-2. Gli altri 32 pazienti non presentano mutazioni dannose note o nuove nei geni noti della neuropatia . Vale la pena notare che ogni campione ha approssimativamente da 50 a 100 varianti private (varianti non sinonime, splicing o nonsense che non sono state trovate in nessun database pubblico e classificate come danneggiate da SIFT e Polyphen-2).

DISCUSSIONE

Il presente studio, soprattutto in confronto con una coorte di pazienti con DM, conferma e aggiunge alla conoscenza precedente delle covariate di rischio per PU e NA. La maggiore covariata di rischio per la complicazione degli arti inferiori può essere riassunta sotto i principali titoli di malattia (DM, CIAP e neuropatia sensoriale e autonoma ereditaria , in ordine decrescente), perdita di sensibilità da polineuropatia distale (sia polineuropatia sensitivo-motoria distale che distale sensoriale a piccole fibre polineuropatia), variabili demografiche e antropomorfiche (da mezza a vecchiaia, obesità, lavoro manuale [nonsedentary] come occupazione), e cura del piede e medica inadeguata.

Questo studio fa avanzare precedenti conoscenze sulle complicanze degli arti inferiori valutando simultaneamente sia le PU che le NA. Gli autori dello studio hanno anche valutato le malattie associate in una coorte non limitata a una singola malattia, neuropatie valutate usando approcci quantitativi e referenziati, valutate le covariate di rischio usando questionari e confrontati i risultati con una coorte di pazienti con DM basata sulla popolazione.

Limitazioni

Le minoranze non sono state rappresentate in questo campione a causa della natura della pratica di riferimento degli autori. Inoltre, le varietà conosciute di neuropatie sensoriali e autonomiche ereditarie e i pazienti con NA potrebbero non essere stati indirizzati alla clinica della ferita. Varietà sconosciute di neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria potrebbero non essere state rilevate. Inoltre, le NA (rispetto alle PU) potrebbero essere sottorappresentate perché potrebbero essere state riferite alla chirurgia ortopedica.

CONCLUSIONI

Nonostante queste limitazioni, sono state acquisite importanti informazioni. In primo luogo, le PU con estremità inferiori sono associate a NA in una frequenza molto più elevata di quanto avvenga casualmente: in questa serie, circa un terzo dei casi. Trovare PU o NA dovrebbe portare a un’attenta ricerca dell’altro.

Un’ulteriore intuizione è che le condizioni della malattia alla base delle complicanze degli arti inferiori sono cambiate dall’inizio del XX secolo (a causa della riduzione della sifilide e della lebbra). La frequente associazione di DM era prevista, ma constatare che circa un terzo di questi pazienti aveva CIAP era inaspettato. Le caratteristiche caratteristiche dei pazienti con CIAP erano l’età avanzata, l’obesità e l’iperlipidemia. In questi pazienti, la neuropatia potrebbe essere attribuita alla sindrome metabolica, ma le sue caratteristiche esatte e i meccanismi sottostanti non sono pienamente condivisi o compresi. ²⁹

Poiché la polineuropatia distale è un importante precursore di PU o NA e gli operatori sanitari valutano i pazienti che sviluppano in seguito queste complicanze, gli operatori sanitari possono svolgere un ruolo chiave nell’identificazione dei pazienti a rischio. Con l’identificazione precoce, i medici, i fornitori di servizi avanzati e altri fornitori possono contribuire a ridurre i costi elevati di morbilità e assistenza sanitaria. Non tutte le complicazioni del piede possono essere prevenute, ma spetta agli operatori sanitari incoraggiare la perdita di peso secondo necessità, valutare attentamente la perdita di sensibilità, istruire i pazienti a proteggere i loro piedi (evitare lesioni) e istituire una cura meticolosa del piede.

[Tratto da: www.journals.lww.com ]