Come riconoscere e gestire il granuloma annulare

Quando un paziente presenta sospetto granuloma annulare, fare una diagnosi accurata può facilitare un regime terapeutico efficace. Questo autore fornisce una guida alle varie forme di granuloma annulare e come gestire questa condizione dermatologica con l’aiuto di un caso di studio illustrativo.

Il granuloma annulare si presenta tipicamente come placche anulari eritematose non ridimensionanti che sono comunemente localizzate su mani e piedi. ¹ Di solito, si tratta di un disturbo auto-limitato che scompare gradualmente nel tempo, ma certamente non abbastanza presto per il medico o il paziente. ²

Sebbene la forma classica di granuloma annulare sia caratterizzata da placche eritematose anulari, esistono diverse forme cliniche o sottotipi. Le varie apparenze cliniche possono apparire diverse ma condividere una patologia comune di infiltrazione linfoistiocitica cutanea con degenerazione del collagene che indica un innesco traumatico di un meccanismo di risposta immunitaria. ¹

La forma localizzata di granuloma annulare tende a colpire le superfici laterali o dorsali di dita, gomiti, piedi dorsali e caviglie. ¹ Si presenta come una placca circolare ben definita con un bordo papulare. In questa forma localizzata di granuloma annulare, non c’è eritema o ridimensionamento. Il granuloma annulare localizzato rappresenta il 75% dei casi di granuloma annulare segnalati e tende a rimettere entro due anni. ¹

La forma generalizzata di granuloma annulare è più evidente con i suoi anelli eritematosi, favorendo anche gambe e piedi. Con la forma sottocutanea, ci sono noduli indolori sulle estremità dei bambini. La forma sottocutanea di granuloma annulare favorisce la parte inferiore delle gambe, i glutei e il cuoio capelluto. La forma del cerotto tende a svilupparsi sulla coscia prossimale ed è tipicamente non ridimensionante. Sia il granuloma annulare anulare che il granuloma anulare generalizzato colpiscono tipicamente le donne tra i 30 ei 70 anni in più rispetto agli uomini. ²

Un’interessante varietà sottocutanea di granuloma annulare si presenta come un nodulo indolore e solido, noto come nodulo pseudorumatoide, che si verifica esclusivamente sugli arti inferiori dei bambini. ¹ Inoltre, una rara varietà acrale che colpisce i palmi e / o le piante dei piedi è tipicamente dolorosa. ³

Esiste una forma perforante di granuloma annulare con liquido sterile chiaro o bianco drenante da pustole pruriginose o dolorose. Questo modulo può verificarsi in giovani adulti o bambini delle Isole Hawaii. ⁴ Queste lesioni drenanti possono trasudare collagene cutaneo danneggiato. Queste lesioni perforanti del granuloma anulare si manifestano tipicamente nella parte inferiore della gamba e hanno maggiori probabilità di lasciare cicatrici. ^{4 Il} granuloma annulare può anche mostrare un fenomeno isomorfo o Koebner, che è visibile nella psoriasi che scoppia in aree traumatizzate. L’esposizione solare può anche innescare le lesioni. ²

Come si può vedere, le descrizioni delle lesioni morfologiche da sole non possono escludere chiaramente tutti i potenziali differenziali, quindi l’approccio migliore in casi equivoci è pianificare una biopsia cutanea diagnostica. Stranamente, ci sono state segnalazioni che la biopsia della lesione ha innescato la guarigione. ²

Il granuloma annulare appare istologicamente principalmente come modelli palissati di infiltrato linfoistiocitico con degenerazione del collagene e deposizione di mucina. ⁵ Spesso c’è un’infiammazione granulomatosa in un modello palisading con una zona centrale di collagene necrotico circondata da istiociti e linfociti. ¹

In generale, la maggior parte dei casi di granuloma annulare guarisce senza lasciare cicatrici, ma in alcuni casi, la perdita di fibre elastiche può lasciare una placca atrofica leggermente depressa che assomiglia all’elastolisi o all’anododerma medio-cutanea. ²

Caso di studio: riconoscere la tipica presentazione del granuloma annulare

Considera il seguente paziente. Una piacevole signora di 70 anni si presenta con diverse lesioni circolari rosso vivo sul polpaccio sinistro appena sopra la linea delle calze. La sua storia passata comprende due innesti di bypass dell’arteria coronaria due anni fa, l’esofago di Barrett controllato e il diabete di tipo 2. I suoi farmaci comprendono metformina e idroclorotiazide con una combinazione di lisinopril e omeprazolo.  

Descrive sperimentare molteplici episodi ricorrenti di eruzioni cutanee rosse che hanno avuto inizio con una sottile sensazione simile a una puntura di zanzara nella sua pelle. La paziente riferisce che le eruzioni cutanee si sono estese al suo tronco e alle braccia ogni estate negli ultimi 5-6 anni. L’attuale epidemia non si è ancora diffusa oltre la sua parte inferiore della gamba. Ammette di lavorare regolarmente nel suo giardino e in particolare nega di aver subito punture di insetti. Nota che indossa sempre indumenti protettivi come precauzione contro il sole e le punture di insetti. Ogni episodio inizia come papule eritematose che si allargano in placche che gradualmente si schiariscono centralmente. La paziente lamenta che le lesioni in genere richiedono mesi per risolversi e le lesioni le impongono di indossare abiti che coprano le sue eruzioni cutanee.

Le lesioni al polpaccio sono ampie e a forma di anello con chiazze centrali. Nega qualsiasi altra lesione cutanea, dolori articolari, affaticamento, tosse, dolore toracico o disturbi del campo visivo. È interessante notare che le patch anulari non presentano ridimensionamento. Porta con sé le sue foto che descrivono come l’eruzione cutanea è gradualmente migliorata nel tempo.

Quali sono le diagnosi differenziali da considerare?

La caratteristica clinica chiave per aiutare a riconoscere il granuloma annulare è la presenza di placche non ridimensionanti sulle estremità. Tuttavia, si può facilmente confondere le lesioni di questo paziente con un bel elenco di diagnosi differenziali. Tinea corporis, lichen planus, sarcoidosi, linfoma, malattia di Lyme e granuloma annulare tutti, almeno in alcuni sottotipi, condividono simili presentazioni di lesioni. ⁵ Rivediamo ciascuno di questi differenziali.

La periferia delle lesioni della tinea corporis presenta tipicamente squame mentre le lesioni del granuloma annulare in genere no. Una semplice raschiatura della pelle e l’analisi della preparazione KOH a umido potrebbero confermare un’infezione da dermatofiti, ma a causa della bassa sensibilità di KOH, il test non esclude completamente la tinea.  

I pazienti con lichen planus anulare tendono ad avere papule e placche poligonali pruriginose mentre le papule non pruriginose sono generalmente presenti con granuloma annulare anulare. La distribuzione del lichen planus anulare comprende lo scroto e il pene, mentre la distribuzione del granuloma annulare anulare non comprende queste aree. ²

La sarcoidosi anulare può anche presentarsi come placche eritematose, indurite, simili ad anelli. La sarcoidosi può coinvolgere le unghie, causando una vasta gamma di distrofie ungueali tra cui onicoschizia e pterigio, nonché il clubbing, che aiuta a distinguere la sarcoidosi dal granuloma annulare. I sintomi respiratori della sarcoidosi comprendono tosse cronica, dispnea e dolore toracico, che dovrebbe indurre una radiografia del torace a cercare granulomi polmonari. Una biopsia cutanea troverebbe i depositi di granuloma non casing caratteristici della sarcoidosi. ⁶

Il linfoma a cellule T può presentarsi nella pelle come prurito non lesionale e chiazze eritematose di micosi fungoide. Questo è prurito senza cambiamenti nella pelle, che può essere piuttosto sconcertante. I micosi fungoidi possono presentarsi sulle cosce e nella distribuzione del tronco da bagno. Questa forma cutanea di linfoma a cellule T si presenta spesso come placche eritematose e anulari sollevate che possono certamente assomigliare a determinate forme di granuloma annulare. Il tipo di cerotto piatto di micosi fungoide generalmente manca della graduale radura centrale che è visibile nel caso del nostro paziente. ^2,7

Gli anelli eritematosi del paziente sopra menzionato assomigliano anche al modello di eliminazione centralizzata dell’eritema migrante trovato nella malattia di Lyme disseminata. Le lesioni multiforme dell’eritema della malattia di Lyme inducono a ordinare test sierici di immunoglobuline e anticorpi anti- Borrelia burgdorferi . Un tradizionale algoritmo di test a due livelli utilizza un test immunoenzimatico sensibile, come un test immunosoassorbente collegato agli enzimi (ELISA) basato su cellule intere seguito da test Western blot più specifici per l’immunoglobulina M (IgM) e l’immunoglobulina G (IgG). ⁸

Quali sono le cause del granuloma annulare?

La causa specifica del granuloma annulare è ancora un mistero. I ricercatori hanno implicato e studiato varie potenziali eziologie tra cui traumi, punture di insetti, inoculazioni, vaccinazioni, farmaci, esposizione solare, immunoterapia, epatite, HIV e virus di Epstein-Barr. Tuttavia, queste indagini su possibili cause a vari livelli non hanno avuto risultati conclusivi. ⁵

Agenti infettivi come batteri e funghi sono stati apparentemente esclusi come cause. In uno studio di Avitan e colleghi, hanno ottenuto colture per Borrelia da cinque campioni di tessuto e test sierologici in sette pazienti con granuloma annulare. ⁹ Tutte le culture erano negative.

Molteplici rapporti di associazione familiare suggeriscono una suscettibilità genetica al granuloma annulare. Un caso clinico interessante riguarda gemelli identici che hanno sviluppato granuloma annulare e condiviso il genotipo HLA-AH8.1. ¹⁰ Il gene HLA-AH8.1 è responsabile della produzione di fattore di necrosi tumorale alfa da parte di cellule mononucleari periferiche. Entrambi i gemelli hanno risposto ad adalimumab (Humira, AbbVie) 40 mg settimanalmente per tre mesi. Sebbene l’esatta eziologia del granuloma annulare rimanga incerta, il meccanismo preferito è una reazione autoimmune mediata dalle cellule. ⁵

Quando altre condizioni sono associate al granuloma annulare

Sia il diabete di tipo 1 che di tipo 2 sono stati associati ai tipi localizzati e generalizzati di granuloma annulare. ¹¹ Friedman-Birnbaum e colleghi hanno studiato 78 pazienti con granuloma annulare generalizzato e hanno scoperto che la loro istocompatibilità Gli antigeni HLA-A31 e B35 sono aumentati in modo significativo. Questo non era il caso di pazienti con forma localizzata. ¹²

La malattia della tiroide è stata associata al granuloma annulare. Vazquez e colleghi hanno esplorato un’associazione specifica con tiroidite. ¹³ Hanno trovato che la frequenza della tiroidite adulta in 24 donne con granuloma annulare confermato da biopsia era del 12 percento mentre l’incidenza era solo 1 su 100 di controlli corrispondenti. Questa associazione sostiene certamente la teoria secondo cui il granuloma annulare rientra nello spettro delle malattie autoimmuni. Si scopre che entrambi i disturbi condividono l’antigene HLA-Bw35 di istocompatibilità in alcuni pazienti.

Wu e colleghi hanno mostrato un’associazione tra granuloma annulare e dislipidemia attraverso uno studio caso controllato di 140 adulti con granuloma annulare idiopatico. ¹⁴ Tutti i 23 pazienti con granuloma annulare generalizzato presentavano dislipidemia e l’86 percento dei pazienti con granuloma annulare anulare presentava dislipidemia. Forse esiste un’associazione tra infiammazione microvascolare e anomalie lipidiche che mette i pazienti con granuloma annulare ad aumentato rischio di malattie cardiovascolari, proprio come ora sappiamo che si verifica nei pazienti con psoriasi. ⁵

Se il granuloma annulare è associato ad un aumentato rischio di malignità è un avvertimento. Gli studi retrospettivi non sono riusciti a trovare un legame definitivo tra granuloma annulare e malignità, ma uno studio ha riportato malignità da 18 a 42 mesi dopo una diagnosi di granuloma annulare. ^{15 La} metà di questi casi associati era di linfoma e si verificava in pazienti con granuloma anulare atipico, pertanto una valutazione della malignità sottostante potrebbe essere prudente. L’altra metà delle neoplasie erano tumori solidi.

Perle chiave sulla gestione del granuloma annulare

In molti casi lievi di granuloma annulare, non è richiesto alcun trattamento. I pazienti riportano regolarmente la risoluzione delle lesioni dopo una biopsia diagnostica. ^{2 I} medici hanno provato una varietà di trattamenti per i casi più gravi, ma non esiste ancora alcun trattamento di scelta.

Andrews raccomanda di sviluppare un approccio terapeutico ladder per aiutare a gestire le forme localizzate e generalizzate di granuloma annulare. ^{2 I} medici possono trattare efficacemente piccole lesioni localizzate con sospensione intralesionale di triamcinolone. Per i pazienti in grado di tollerare l’iniezione intralesionale di corticosteroidi, Brodell e Stratman utilizzano in genere triamcinolone acetonide in concentrazioni da 2,5 a 10 mg / cc somministrate con un ago da 30 calibri. ⁵Iniettare 0,1 cc della miscela nel bordo di una lesione. Se sono necessarie più iniezioni, separare le aree iniettate da circa 5 a 10 mm. È possibile ripetere le iniezioni ogni 6-8 settimane, se necessario. È importante ricordare il potenziale di reazioni avverse cutanee con la terapia con corticosteroidi. Le reazioni avverse includono atrofia cutanea, strie e perdita di pigmentazione della pelle.

Oltre all’uso di potenti corticosteroidi topici, i medici hanno utilizzato immunomodulatori, inibitori della calcineurina e fototerapia per granuloma anulare con successo variabile. ⁶

Alcuni casi segnalati da Jain e Stephens hanno dimostrato un miglioramento accelerato con l’applicazione due volte al giorno di unguento allo 0,1% di tacrolimus per sei settimane. ¹⁶ Questo trattamento ha portato alla completa clearance in due pazienti e ha segnato un miglioramento in altri due pazienti. Gli autori hanno notato lo sbiadimento delle lesioni entro i primi 10-21 giorni di questo trattamento.

La terapia fotodinamica di Psoralen ultraviolet-A (PUVA) può avere alcuni benefici nel trattamento del granuloma annulare localizzato. ¹⁷ I pazienti ricevono un pre-trattamento con psoralene, un forte farmaco fotosensibilizzante e sono successivamente esposti alla luce UVA a onde lunghe. Alcuni dei pazienti in terapia PUVA in uno studio avevano un tasso di risposta positivo del 50%. ¹⁷ Tuttavia, gli autori hanno riportato recidive a seguito della terapia PUVA in pazienti con forme non localizzate di granuloma anulare e, sorprendentemente, PUVA ha effettivamente innescato l’insorgenza del granuloma annulare in un paziente. ⁵

I medici hanno utilizzato più farmaci sistemici nel trattamento del granuloma anulare generalizzato, tra cui idrossiclorochina, isotretinoina o dapsone. Questi farmaci hanno il potenziale per gravi effetti avversi. Brodell e Stratman preferiscono l’idrossiclorochina antimalarica nonostante la potenziale agranulocitosi. ⁵ Dosi più elevate sembrano chiarire meglio, ma si dovrebbe bilanciare questo vantaggio con il rischio di reazioni avverse variabili che vanno dalla sindrome di Stevens-Johnson alla diarrea o alla caduta dei capelli. ^5,18 L’idrossiclorochina è ampiamente utilizzata per prevenire e curare la malaria.

Il granuloma anulare generalizzato o diffuso è terapeuticamente impegnativo. I medici possono utilizzare adalimumab, un antagonista alfa del fattore di necrosi tumorale (TNF), per il trattamento del granuloma annulare. Min e Lebwohl hanno riportato sette pazienti che hanno manifestato un miglioramento significativo con adalimumab. ¹⁹ Si possono considerare altri inibitori del TNF, tra cui etanercept e infliximab, che hanno buoni risultati secondo piccoli studi. ⁵ Tuttavia, ci sono anche segnalazioni di più inibitori del TNF che inducono granuloma annulare generalizzato. ²⁰

Si può impiegare la somministrazione mensile di antibiotici come la doxiciclina, la rifampicina (Rifadin, Sanofi) e la minociclina per trattare il granuloma annulare generalizzato. ^{5 La} ciclosporina e altri immunosoppressori sono stati efficaci, ma le potenziali tossicità limitano il loro uso a pazienti con casi significativi.

La prognosi del granuloma anulare è ancora molto variabile. In genere sono necessari da tre a sette mesi di trattamento per eliminare il granuloma anulare e la metà dei casi localizzati di granuloma anulare richiede due anni per risolversi. ^{5 Il} granuloma anulare generalizzato può schiarire spontaneamente o diventare persistente per dieci anni. ⁵ Nelle lesioni che si stanno risolvendo, le papule periferiche si dissolvono per prime. L’eritema da masticare dura spesso per mesi. Per fortuna, le lesioni in genere guariscono senza cicatrici.

In conclusione

In breve, come si adatta il caso del nostro paziente alle caratteristiche tipiche del granuloma anulare? La presenza di lesioni anulari non ridimensionanti è la scoperta chiave. Gli episodi ricorrenti della nostra paziente, la distribuzione e la morfologia delle lesioni insieme alla sua storia di malattie cardiovascolari e diabete melliti concomitanti, nonché la durata delle sue eruzioni cutanee e una buona risposta ai corticosteroidi topici sono tutti coerenti con una diagnosi di granuloma anulare generalizzato episodico.

[Tratto da: www.podiatrytoday.com ]

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